Struktur- und Funktionsanaloga der Cu,Zn-Superoxid-Dismutase (German Edition)

Dissertation / Doktorarbeit, die am 01.06.1997 erfolgreich an einer Universität in Deutschland eingereicht wurde. Zusammenfassung: Neun neue Kupfer-Di-Schiff-Basen-Komplexe wurden erstmals synthetisiert und mit der Reaktivität bekannter Komplexe wie [Cu(II)PuPy](ClO4)2, [Cu(II)PuACPy] ](ClO4)2 und [Cu(II)(phen)2]Cl2 verglichen. Alle Komplexe wurden chemisch und spektroskopisch (UV/Vis, ESR, AAS, IR) charakteri-siert. Von fünf Kupfer-Di-Schiff-Basen gelang es Einkristalle zu isolieren und Kristall-strukturen aus Röntgenbeugungsdaten zu berechnen. Bezüglich der physikochemischen Eigenschaften kommt [Cu(II)PuPhePy](ClO4)2 der Cu,Zn-Superoxid-Dismutase (SOD) am nächsten. Auch die Kristallstruktur zeigt eine dem aktiven Zentrum der SOD sehr ähnliche Koordinationsgeometrie des Kupfers. Für den SOD-aktivsten der Komplexe, [Cu(II)PuPhePy](ClO4)2, wurde im Nitrotetrazolium-blau Test mit einer Halbwertshemmkonzentration (IC50) von 0,27 µM 3 % der Aktivität des Enzyms gemessen. Der Komplex reagiert mit pulsradiolytisch erzeugtem Superoxid in Gegenwart eines vierfachen Überschusses an EDTA mit einer Geschwindigkeit von k2 = 0,48 x 109 M-1 s-1 und liegt damit in der gleichen Größenordnung wie intakte Cu,Zn-SOD. Die thermodynamische Stabilität ist mit log K von 18,33 bei pH 7 um zwei Größenordnungen höher als die von Cu(II)EDTA oder Cu(II)Serumalbumin. Damit ist [Cu(II)PuPhePy](ClO4)2 nicht nur einer der aktivsten SOD Funktions- und Strukturanaloga, sondern er ist auch gegen Hydrolyse bei pH 5 - 8 und gegenüber kompetitiven Biochelatoren außerordentlich stabil. Neben der SOD-Aktivität ist [Cu(II)PuPhePy](ClO4)2 membrangägngig, Fenton-aktiv und spaltet DNA in vitro mit einer ähnlichen Reaktivität wie [Cu(II)(phen)2]Cl2, eine der effektivsten Nuklease-mimetischen Verbindungen. Der Komplex ist bezüglich Interkalation und Oxidation von DNA im Ames Test in vivo nicht mutagen und im Blut gegenüber Serumalbumin stabil (intravenöse Anwendung). Aufgrund seiner intrazellu...